年8月31日，mRNA技术布局领先的CureVac公司宣布，其编码的肝细胞核因子4α（HNF4α）的mRNA疗法临床前研究结果在JournalofHepatology上发布。并指出这是首次用临床前动物药效数据证明编码HNF4α转录因子的mRNA疗法在治疗肝纤维化和肝硬化方面的潜力。论文作者系统研究了HNF4αmRNA转染对肝细胞功能恢复的影响，并通过提供肝细胞靶向生物降解脂质体（LNP）封装的HNFαmRNA在多个小鼠模型中肝纤维化和肝硬化的减轻情况。结果证实HumanHNF4αmRNA修复可改善纤维化肝细胞功能后续作者又通过一系列实验证明LNP包裹的mRNA可靶向递送到肝纤维化肝细胞中；HumanHNF4αmRNA的递送可减轻*素和胆汁淤积诱导的肝纤维化；HumanHNF4αmRNA转染抑制肝硬化小鼠模型的肝损伤。同时证明对氧磷酶1有助于HNF4αmRNA的抗纤维化作用，并证实PON1在HNF4αmRNA诱导减少纤维生成中的作用，HNF4A-Pon1介导的巨噬细胞浸润的减少和M1到M2极化的调节有助于减少纤维化。
文章指出这是第一次用一系列证据治疗性mRNA递送可恢复细胞内HNF4α转录因子水平，并诱导内源性HNF4α表达，改善靶向肝细胞的代谢活性。通过4种独立的小鼠肝病模型显示，HNF4αmRNA（静脉重复给药）可显著减轻小鼠肝纤维化和肝硬化损伤，并恢复让正常肝细胞复原所必须的细胞过程
同时本研究还发现一种新的机制，表明HNF4α的恢复可调节非实质性细胞，如acrophagesandHSCs等。本研究还确定PON1是HNF4α直接作用的新靶点，增加PON1可促进巨噬细胞抗炎M2型并抑制HSC促纤维化活性。
肝纤维化的特征是肝脏形成瘢痕组织，并引起肝脏功能逐步损坏，这一过程可演变为不可逆的肝硬化晚期，导致肝癌等。HNF4α是肝代谢的重要调节因子和关键因子，已被证明随着疾病的进展逐步降低。
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