01发现与发展要了解阿托伐他汀，那我们首先需要了解胆固醇的发现史。年，法国人Cherzeul率先把在胆结石中发现的一种具有脂类性质的物质命名为胆固醇。年，俄国Vogel证实动脉血管壁粥样硬化斑块中存在胆固醇。但此时，人们仍不知道胆固醇是引起动脉血管壁粥样硬化的罪魁祸首。年，被称为“类固醇之父”的德国阿道夫·温道斯（Adolf·Windaus）在研究人体尸体解剖标本中的胆固醇时，最早发现动脉粥样硬化与胆固醇异常升高有关。年，俄国病理学家阿尼茨科夫（Anitschkow），通过给家兔喂养高胆固醇饮食，从而成功了建立了世界上首个动脉粥样硬化动物模型，也间接证明了阿道夫·温道斯的发现。图1.胆固醇长什么样？动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础。那胆固醇的合成与代谢是如何进行的呢？关于胆固醇的代谢与合成的研究均获得过诺贝尔奖。年，美国科学家Goldstein和Brown以纯合子型FH（家族性高胆固醇血症）患者的皮肤成纤维细胞为对象，发现了细胞膜表面有高亲和力的LDL（低密度脂蛋白，胆固醇的一种存在形式）受体。他们也因为发现胆固醇代谢机制获年诺贝尔生理学或医学奖。年，布洛赫成功地发现了胆固醇生化合成的全过程。这是一套从一个名为“乙酰辅酶A”的原料开始的、拥有30多步酶催化反应的复杂系统。该过程在肝脏里进行着，其精巧与复杂程度简直令人目眩神迷！最终，布洛赫和发现胆固醇合成的原料——乙酰辅酶A的德国科学家费奥多?吕南(FeodorLynen)共享了年的诺贝尔生理学或医学奖。图2.胆固醇合成机制进行药物研发时，科学家都是在胆固醇生成途径中寻找靶点。年，Max-Planck研究所首先发现了HMG-CoA还原酶；20世纪60年代，Siperstein等证明HMG-CoA还原酶的功能是催化HMG-CoA转化为MVA，抑制该酶的活性会有效减少胆固醇的生物合成，进而降低血浆胆固醇。我们通俗说的他汀类药物就是指HMG-CoA还原酶抑制剂。羟甲基戊二酸酯（HMG-CoA）是水溶性的，当抑制HMG-CoA还原酶时，存在分解代谢途径的替代途径，不会造成积累*性。因此，HMG-CoA还原酶是一个极好的靶点。年，就职于日本三共公司的微生物学家远藤章（AkiraEndo），在桔青霉的发酵液中发现了对HMG-CoA还原酶具有强大抑制作用的天然产物——美伐他汀。他们确证了美伐他汀结构由六氢萘环骨架和β-羟基-δ-内酯两部分组成，其中内酯环开环后为3,5-二羟基庚酸侧链，是3-甲基3,5-二羟基戊酸（MVA）的结构类似物，所以美伐他汀通过竞争性阻断HMG-CoA还原酶而发挥抑制作用。图3.美伐他汀（左侧）和MVA（右侧）年，默沙东在土曲霉的发酵液中提纯了HMG-CoA还原酶的有效抑制剂——后来命名为洛伐他汀。年在美国完成临床试验。通过FDA审批，成为第一种上市的他汀类药物，商品名为美降脂（Mevacor）。图4.洛伐他汀早在美降脂尚未上市的上世纪80年代中期，默克公司已经开始着手开发另一种降脂药物——后来于年初在美国上市、商品名为舒降之（Zocor）的辛伐他汀（Simvastatin）片。图5.辛伐他汀02阿托伐他汀年，BruceRoth首次合成了阿托伐他汀钙，随后被辉瑞公司收购，并将商品命名为立普妥。在被首次人工合成后，阿托伐他汀又经历了一系列的发展，包括针对合成工艺的改良、针对适应症的积极探索、针对副作用的改良，以及市场的拓宽、仿制药的诞生等等。图6.阿托伐他汀立普妥中的阿托伐他汀钙是两分子阿托伐他汀通过Ca连接而成的化合物，其优点是在体内的药效维持时间更长，但仍需解离成阿托伐他汀发挥作用。因此，对该药物合成路径的改良，主要集中在针对阿托伐他汀单分子合成的改良。自BruceRoth后，阿托伐他汀的新合成路径不断的被开发出来，仅仅以起始原料计就有多种分类：包括以2-(4-氟苯基)-2-溴-乙酸乙酯为起始原料、以阿托伐他汀醛为起始原料、以苯乙酸为起始原料、以L-缬氨酸为起始原料等等，也包括以廉价易得的(R)-2-氯甲基代环氧乙烷为原料以避免雷尼镍危险性的合成路径。在适应症的拓宽方面，阿托伐他汀也表现得非常好。我们知道，阿托伐他汀最初只是一味降血脂药，可以通过降低肝脏的生物合成降低体内的胆固醇。但除了降脂功能外，阿托伐他汀还起到抑制血管平滑肌的增殖、迁移及促进其凋亡的作用，能够改善患者的血流变及血液黏度，从而改善心功能、血管内皮功能及凝血功能，临床上还可以用来预防冠心病和心衰等多种疾病，作用可谓广泛。近年来，有研究指出阿托伐他汀具有抑制肿瘤细胞的增殖、促进肿瘤细胞的分化及凋亡，影响细胞周期及分子信号传导等作用，且不良反应较常规的化疗药物小，有望将阿托伐他汀用于肿瘤的治疗。以p53基因为例，在年NatureReviewCancer上一篇综述详细的介绍，一条由p53基因控制的信号通路——甲羟戊酸途径（MVP），与他汀降脂通路完美重合。野生型p53基因能在早期抑制肝癌的发生，在这个抑癌程序启动的过程中，MVP受到p53的严格控制。p53基因突变可上调MVP，从而增加癌细胞侵袭性。MVP途径既是p53基因的重要下游通路，也是体内胆固醇合成前体的重要来源。研究表明，他汀类药物在抑制MVP、降低胆固醇水平的同时，也能抑制p53突变型对MVP的上调，从而抑制癌细胞侵袭性。03药理学与药代动力学在讨论阿托伐他汀的药理之前，有必要阐述一下研究背景：脂肪运输过程中胆固醇的转化和积累。背景研究表明，低密度脂蛋白(LDL)是导致胆固醇在血管壁上累积，引发心血管疾病的元凶。与之相反的是，高密度脂蛋白(HDL)则能够去除血管壁上的胆固醇，并将其运输到肝脏吸收处理。
图7.脂肪运输过程与胆固醇转化和积累（图片来源：
